732.另一个真相 5 :存于虚幻中的真相
【明天10-11点】
当地时间11月4日，英国药品和保健产品监管局（mhra）批准全球首个抗新冠病毒口服药molnupiravir（以下译为莫努匹韦）在该国上市。
根据mhra公告，该药将用于18岁以上住院或重症风险较高的轻至中度新冠患者。所谓“风险高”，是指其至少有一个易发展为重症的危险因素，如肥胖/超重、高龄（＞60岁），患糖尿病或心血管病等。
该药需每天口服两次，每次4粒，服用5天为1个疗程。研究显示，在新冠检测阳性且出现症状的5天内用药，患者的住院或死亡风险将减半。
对多种变异株皆有效
莫努匹韦由默克公司和ridgeback生物技术公司联合研发。
根据“医学界”早先发布的《深度解读｜首个新冠口服药来了，对疫情有何影响？》（点击标题了解更多），它对包括新冠病毒在内的多种rna病毒具有活性，可致病毒产生错误突变，从而干扰病毒复制，达到抗病毒作用。
从mhra公告看，莫努匹韦在该国获批上市，主要依据是今年10月1日，默克公司发布ⅲ期临床研究move-out中期分析结果。该研究原计划招募1550名未接种疫苗的新冠患者。因前期数据喜人，研究提前终止招募。
该中期分析表现出2方面积极结果：
第一，用药组住院和死亡风险减半。
775名受试者被随机分组后29天，莫努匹韦组与对照组的住院或死亡率分别为7.3%（28/385）和14.1%（53/377）（p=0.0012）。共8名受试者死亡，全部在对照组。据此，研究人员认为，莫努匹韦能将轻中度患者进展为重症或死亡的几率降低50%，且将死亡率拉低至0%。
第二，对变异株感染有效。
约40%受试者接受病毒测序。结果显示，莫努匹韦在变异株delta、gamma和mu中，显示出一致的疗效。
“基因毒性”问题未解答
“基于move-out分析，莫努匹韦组和对照组的安全性相当，出现药物不良事件的几率没有统计学差异。”耶鲁大学医学院传染病学专家albertshaw发文称，但在ⅲ期中期分析发布1个月就上市，无法解答药物的长期安全性问题。
人为地增加病毒突变率，直到它不能再复制并最终消失的过程，称为致死突变。像莫努匹韦这样，通过向病毒rna插入错误代码，永久改变其遗传信息的，被称为致突变剂。今年5月，美国《传染病杂志》发布北卡罗来纳大学研究称，致突变剂可能对人类基因产生致畸影响。这可能诱发癌症，也可能影响胎儿发育、增加出生缺陷发生率。
美国生物医学高级研究与发展管理局（barda）前负责人rickbright表示，在接受类似莫努匹韦的动物药物实验中，其后代被发现出生时没有牙齿，或部分头骨缺失。2020年4月，由于担心致突变性，还在任上的rickbright拒绝为莫努匹韦研发提供资金。
英国mhra表示，上述“基因毒性”问题已被广泛研究过，并未发现对人类构成风险。动物实验未发现莫努匹韦具有基因诱变或毒性，因此得以进入ⅲ期临床。
但耶鲁大学医学院传染病专家jaimiemeyer指出，move-out研究没有纳入怀孕、哺乳期或备孕女性。受试男女都被要求采取避孕措施，用药后1周内不能发生无保护性行为。“药物从临床试验走向市场，长期安全性问题将格外重要。”
中国自研药受关注，或能用于重症治疗
根据“华尔街见闻”见智研究所信息，除莫努匹韦外，中国开拓药业的ar（雄激素受体）拮抗剂普克鲁胺、罗氏的rna聚合酶抑制剂at-527以及辉瑞的3cl蛋白酶抑制剂pf-07321332，都是抗新冠病毒口服药。前期数据显示，这3款药物普遍对非住院的轻中症患者有明显效果，能快速降低病毒载量，降低病情转重的可能。
据称，这3款药物也有望在今年年内披露ⅲ期中期数据。按惯例，这一数据发布后，研发方可以申请“紧急使用授权”。一旦获批，药物可在相应地区合法上市。
其中，开拓药业的ar拮抗剂普克鲁胺，备受关注。资料显示，普克鲁胺通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ace2和tmprss2表达，进而阻断新冠病毒进入宿主细胞。
开拓药业创始人童友表示，普克鲁胺或有望成为轻、中、重症新冠患者全疾病周期的治疗药物。在巴西进行的重症患者ⅲ期临床试验初步数据显示，服用普克鲁胺后，重症患者的死亡风险下降92%，患者住院时间中位数为5天；而对照组为14天。分析称，它或能抑制免疫风暴和炎症风暴，这一点与其他在研药物有所不同。
开拓药业日前发布公告称，普克鲁胺用于住院患者治疗的ⅲ期全球多中心临床试验，已于10月1日在美国完成首例患者入组及给药。该试验并在中国、菲律宾及巴西等14个国家的医疗中心展开。
口服药能终结疫情吗？
莫努匹韦获批，被视为“抗疫新曙光”。其口服给药的方式将极大提高患者依从性和便利性。而居家隔离治疗也能减轻医院工作量，有助于避免医疗挤兑。
但有评论指出，这可能导致新一轮疫情大流行。
首先，药物及时、有效分配，是一个问题。
莫努匹韦的适用人群较局限。除轻至中度症状、至少有一个高危因素外，该药越早用效果越佳。mhra建议，应在检测阳性后出现症状5天内尽快服药。
这个时间点格外重要。早前针对武汉新冠患者的临床研究表明，感染者从最初的轻症，发展到呼吸困难的平均时间为5天。
但在多数国家，病毒检测并非“强制行为”，由民众结合自身情况、居家自检。这可能导致患者错过最佳用药时间。